β-thalassemia is caused by mutations in the HBB globin gene, which encodes the β subunit of HbA. The disease is known to be highly prevalent in the area that stretches from sub-Saharan Africa, through the Mediterranean region and the Middle East. In Colombia, several independent studies of hemoglobinopathies have been reported in cities such as Cartagena, Buenaventura, Cali, San Andrés and Providencia due to their large Afro-descendant population on wich the thalassemias and other hemoglobinopathies.have direct incidence. Objective: to collect data about the clinical characteristics, complications and classifications of β-thalassemia in order to provide a source of information that allows an effective diagnosis and a treatment that seeks to reach the complete cure of patients that have this condition, with the minimum of complications for them. Conclusion: β-thalassemia is a structural hemoglobinopathy that has a percentage of prevalence and incidence important in the world. In Colombia it is not clear what is the real epidemiology for this condition that has not been conducted studies that include an adequate and significant sample.This disease generates multiple complications in different organs, but not only in long-term transfusion therapy. For this reason, the new treatments are aimed at achieving complete healing in the future, minimizing complications at maximum.

Existe un grupo de trastornos producidos por anomalías en la hemoglobina al cual se le conoce como hemoglobinopatías, que se describen como un conjunto de enfermedades hereditarias caracterizadas por síntesis, estructura y/o función anormal de la molécula de la hemoglobina [1]. Se estima que entre el 1 al 7% de la población mundial es portadora de alguno de estos desórdenes [1,2,3]; adicionalmente la Organización Mundial de la Salud estima que anualmente 330.000 recién nacidos presentan desórdenes hemoglobínicos, siendo los más graves la β-talasemia dependiente de trasfusiones y la enfermedad drepanocítica [4].

No obstante, esta revisión de tema se centrará concretamente en los aspectos concernientes a β-talasemia, la cual es causada por mutaciones en el gen de la globina HBB, que codifica la subunidad beta de la hemoglobina del adulto, la HbA. [5].

Dichas mutaciones en la subunidad Beta de la hemoglobina, resultan en fenotipos variados que van desde anemia severa hasta individuos clínicamente asintomáticos [6,7].

La tasa de natalidad en todo el mundo para la talasemia sintomática es de aproximadamente 0,44 por cada 1000 nacimientos, lo cual suma más de 40,000 recién nacidos por año que portan dicha patología [8].

La enfermedad es conocida por ser altamente prevalente en el área que se extiende desde África subsahariana, a través de la región mediterránea y Medio Oriente, al subcontinente indio y al este y Asia sudoriental [2]. En América Latina la prevalencia al nacimiento de talasemia es de 0,10/1.000 [9]. En Colombia, se han reportado varios estudios independientes de hemoglobinopatías en ciudades como Cartagena, Buenaventura, Cali, San Andrés y Providencia debido a su gran población afrodescendiente sobre la cual las Talasemias y otras hemoglobinopatías tienen incidencia directa [10,11]. No se han obtenido datos de otras partes del país donde existe una mezcla de población diferente y por lo tanto, se desconoce la incidencia real de hemoglobinopatías a nivel nacional; sin embargo, hay reportes que señalan que la prevalencia encontrada para hemoglobinopatías en Medellín es de un 3.5% [10,12].

Los niños afectados pueden presentar retraso en el crecimiento u otros signos o síntomas más específicos como distensión abdominal, hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular, irritabilidad e ictericia, los cuales requieren manejo de la enfermedad de por vida, puesto que las personas con una enfermedad grave no sobrevivirán a la infancia sin un tratamiento adecuado [6,13].

El diagnóstico es generalmente confirmado por el uso de técnicas electroforéticas o análisis moleculares [8]. La Beta-Talasemia se ha clasificado tradicionalmente como mayor, intermedia o menor según la gravedad del fenotipo clínico [8]. Sin embargo, en la última década, ha habido una transición a un sistema de clasificación más simple basado en los requisitos de transfusión de sangre. Hoy en día, se considera que los pacientes tienen talasemia dependiente de transfusión (TDT) o talasemia no dependiente de transfusiones (NTDT) [8,14].

Las hemoglobinopatías y en este caso la Beta-Talasemia, son trastornos con una incidencia considerable en la población mundial y con influencia en la mortalidad, por lo que es de vital importancia el estudio de las mismas, no solo para llegar al adecuado diagnóstico de estas, sino también con el fin de aplicar de manera correcta los tratamientos ya existentes y buscar nuevas alternativas de los mismos.

La hemoglobina es la proteína que transporta el oxígeno de los pulmones a los tejidos y está formada por un tetrámero compuesto por dos cadenas tipo α y dos cadenas tipo no α [1,15].Normalmente, a lo largo del desarrollo del individuo se da la síntesis de diversas cadenas que derivan en variantes de hemoglobina, como es el caso de la producción de α-globina que comienza durante el desarrollo fetal y es constante a lo largo de la vida [6], mientras que, la γ-Globina se activa durante el desarrollo embrionario temprano para crear HbF (α2γ2), que generalmente disminuye en los primeros 6 meses después del nacimiento [6]. Por otro lado, se da también la producción de β-globina, esta comienza a finales de la gestación para crear HbA (α2β2), que alcanza los niveles de adultos en 1 año de vida [6]. Normalmente en las personas mayores de un año de edad, cerca del 95% de la hemoglobina corresponde a hemoglobina A (α2β2), el 3,5% a hemoglobina A2 (a2 δ2 ) y menos de 1% a hemoglobina fetal (α2γ2) [1].

Como ya se había mencionado previamente, la β-Talasemia se presenta en consecuencia a mutaciones en el gen de la globina HBB, mutación de ubicación específica en el cromosoma 11, el cual codifica la subunidad β de la HbA [5]. En virtud de estas mutaciones, se pueden presentar dos escenarios: la supresión completa (mutaciones β0) o la disminución (mutaciones β+ y β++) en la producción de cadenas β globina, lo que deriva en un desequilibrio en la síntesis de cadenas de globina α/β [1] (Figura 1a, 1b, 1c.). La magnitud de este desequilibrio es el determinante principal del fenotipo de la enfermedad, la cual oscila entre pacientes asintomáticos (β-talasemia NTDT o portador), hasta los pacientes que dependen de transfusiones regulares para vivir TDT [1].

Figura 1a Figura 1a Estructura normal de la hemoglobina Los autores

Figura 1b Figura 1b Estructura de la hemoglobina en β-talasemia Los autores

Figura 1c Figura 1c Extendido de sangre donde se observa la morfología de los eritrocitos en β-alasemia Los autores

En la β-talasemia, la acumulación de tetrámeros de la cadena α-globina inestable en células eritroides conduce a la muerte celular prematura dentro (eritropoyesis ineficaz) y fuera (hemólisis periférica) de la médula ósea, esto es facilitado por la formación de especies de oxígeno reactivas y deformidades estructurales de la membrana llevando a la exposición del antígeno de senescencia; circunstancia que se manifiesta clínicamente como una anemia hemolítica crónica [2].

Esta apoptosis incrementada de eritrocitos se asocia con un aumento de la expresión de la fosfatidilserina, una importante señal para la remoción prematura por macrófagos medulares hiperplásicos de eritroblastos con rigidez de su citoesqueleto [16].

En las formas TDT de β-talasemia los cuadros fisiopatológicos de hemólisis y de hipercoagulabilidad se deben a la oxidación de las subunidades α, β, o γ de la Hb, lo cual lleva a la constitución de hemicromos cuyo grado determina respectivamente, la hemólisis [16]. Estos hemicromos se unen o modifican varios componentes de la membrana eritrocitaria, en los cuales, luego de su precipitación como cuerpos de inclusión ocurre una desintegración del grupo hem y en consecuencia la liberación de hierro que cataliza la formación de especies de oxígeno reactivo [16], que como resultado, lleva a la generación aumentada y exteriorizada de fosfatidilserina, que provoca una activación del sistema de la coagulación y de las plaquetas [16].

Como ya se ha mencionado en la β-talasemia, la síntesis ausente o reducida de la cadena de β-globina conduce a eritropoyesis ineficaz y hemólisis periférica, la cual se manifiesta clínicamente en su variante más grave como una anemia dependiente de transfusiones de glóbulos rojos asociada a terapia de quelación [27]. Sin embargo, el alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) sigue siendo la única opción de tratamiento curativo desde el primer trasplante de médula ósea (TMO) para β las TDT reportado en diciembre de 1981 [28,29].

El TCMH es una estrategia efectiva para curar la β-talasemia severa en niños con una tasa de éxito demostrada de hasta 90% [30]. Las células madre compatibles con el antígeno leucocitario humano (HLA) de un hermano idéntico no afectado se consideran la mejor estrategia para los pacientes con β-talasemia que requieren un trasplante alogénico [31]. Sin embargo, solo una pequeña proporción de pacientes tiene donantes compatibles en HLA y se suma a este hecho, las toxicidades de procedimiento que se acompañan con una tasa de mortalidad de 5-10%, que limitan este enfoque a únicamente una fracción de los individuos afectados [32,33].

Existen ciertas condiciones que se presentan al realizar esta terapia curativa, tales como la enfermedad de injerto contra huésped y las reacciones inmunes adversas, las cuales pueden limitar el éxito del trasplante [32].

El riesgo de rechazo de este trasplante en β-talasemia es mayor que en los realizados para trastornos malignos [34]. Respecto al riesgo de rechazo, al igual que en los pacientes transfundidos con anemia aplásica, el mayor riesgo de rechazo en la β-talasemia se ha atribuido a la excesiva exposición previa a los trasplantes de sangre, lo que lleva a la aloinmunización [34].

En los últimos años, gracias a los avances en el conocimiento de la fisiopatología del hierro, se ha implicado a las especies de hierro reactivas que se encuentran en los tejidos con la toxicidad orgánica, lo cual es apoyada también por factores ambientales como infecciones [35]. Esto sustenta la importancia de la terapia de quelación continua de hierro tóxico antes y después del TCMH para obtener mejores resultados [35].

Recientemente, se ha propuesto el uso de trasplante de células madre de sangre periférica de un donante hermano con el HLA compatible en lugar de médula ósea (MO) con el objetivo de prevenir la falla en la tolerancia del injerto en TDT [36].

Dadas las limitaciones en este tratamiento de trasplante, la terapia génica mediante una modificación ex vivo de células madre hematopoyéticas (CMH) seguida de un injerto autólogo, es una nueva modalidad terapéutica atractiva [37]. Esta nueva alternativa es especialmente novedosa, sobretodo para pacientes que no tienen un donante compatible emparejado, en los cuales la terapia génica con globina ofrece la promesa de un trasplante de células madre autólogo curativo sin incurrir en los riesgos de la enfermedad de injerto contra huésped [38].

El objetivo de la transferencia génica de globina es restaurar la capacidad de las células madre hematopoyéticas del paciente con talasemia para generar glóbulos rojos con un contenido de hemoglobina normal [38]. Solo las CMH transducidas pueden proporcionar beneficios clínicos a largo plazo a través de una eritropoyesis productiva basada en un proceso normalizado en la relación de síntesis de la cadena α/β globina [39]. Por lo tanto, con la ayuda de la terapia celular y génica para la talasemia, se busca lograr la independencia de las transfusiones continuas de sangre, evitándose exponer a los pacientes a los riesgos del TCMH a partir de un donante con compatibilidad subóptima [39].

Gracias a los estudios realizados sobre este nuevo tratamiento, es posible que pueda extenderse a la mayoría de los pacientes con TDT, ya que con este procedimiento no hay preocupación por las complicaciones relacionadas con histocompatibilidad y el régimen de acondicionamiento no necesita incluir fármacos inmunosupresores [40].

El resultado de la terapia genética depende de diferentes variables, incluida la fuente del TCMH, la eficacia de la transducción (como porcentaje de células transducidas), el número promedio de copias del vector logradas durante la transducción in vitro, la persistencia in vivo, la intensidad de la mieloablación, la dosis y el injerto de CMH genéticamente modificadas infundidas y finalmente, el estado de microambiente de la MO [41].

La β-talasemia es uno de los primeros ejemplos en que la terapia génica podría aplicarse a una gran población de pacientes que residen principalmente en países en desarrollo [42]. Por lo tanto, a gran escala, la viabilidad y la gestión de costos de este tratamiento potencialmente curativo, así como de otras terapias genéticas desarrolladas para la β-talasemia, presenta enormes desafíos para la comunidad de terapia génica [41].

La β-Talasemia es una hemoglobinopatía estructural que tiene un porcentaje de prevalencia e incidencia importante en el mundo, el cual ha venido en aumento y se ha expandido a diferentes países como consecuencia de los flujos migratorios .En el caso específico de Colombia no se tiene claro cuál es la epidemiología real para esta condición puesto que no se han realizado estudios que abarquen una muestra adecuada y significativa de los habitantes de las diferentes zonas del país que posean esta afección. Sin embargo, en la mayor parte de estos estudios se hace énfasis en la necesidad de implementar tamizajes no solo para adquirir una cifra epidemiológica más acertada, sino también para el diagnóstico precoz de esta enfermedad.

A lo largo de los años las clasificaciones clínicas de la enfermedad han cambiado, anteriormente se clasificaba según la gravedad del fenotipo clínico en β-Talasemia mayor, intermedia y menor, sin embargo en la actualidad se ha simplificado un poco y se clasifica con respecto a la necesidad o no de trasfusiones en TDT o NTDT.

Esta enfermedad es una condición que genera múltiples complicaciones en diferentes órganos que pueden alcanzar un alto grado de severidad, que incluso puede conllevar a la muerte del individuo. Estas no solo están asociadas al desarrollo de la enfermedad, sino también a la terapia de trasfusión a largo plazo, razón por la cual, los nuevos tratamientos como el TCHM y la terapia génica mediante una modificación ex vivo de células madre hematopoyéticas están encaminas a lograr en un futuro la curación completa de la enfermedad al alcance de todos los pacientes afectados, reduciendo al máximo las complicaciones y la mortalidad relacionada a esta afección.

Conflictos de interés: los autores declaran que no existen conflictos de interés.

Fuentes de financiación: no se contó con financiación externa para la elaboración de este manuscrito.