El síndrome de Noonan (SN), se define como una Rasopatía, caracterizada por presentar una mutación que afecta a los genes que modifican las proteínas Ras. Estos trastornos autosómicos dominantes presentan heterogeneidad genética y características clínicas superpuestas ⁽¹⁾ .

Las características incluyen: talla baja, dismorfia facial (implantación baja con rotación posterior de las orejas, hipertelorismo, ptosis palpebral, cuello con base ancha y fisuras palpebrales incluidas hacia abajo), defectos cardiacos congénitos y alteraciones esqueléticas ^(2,3,4).

Tartaglia M y cols, han descrito trastorno del desarrollo linfático en el síndrome ⁽⁵⁾ . Sin embargo, Witt DR y cols, consideran que la linfedema asociado al síndrome se presenta con mayor frecuencia en el nacimiento, aunque puede observarse en todas las edades. Estos últimos hallazgos no se han documentado ⁽⁶⁾ .

Se estima una incidencia del SN entre 1/1.000 - 1/2.500 recién nacidos vivos ⁽⁷⁾ . La proporción de casos de novo es desconocida, se han observado casos familiares en 30- 75% de los casos. En los casos familiares predomina la transmisión materna (3:1) ⁽⁸⁾ y en los casos de novo, el alelo mutado suele ser de origen paterno ⁽⁹⁾ .

Las variantes que afectan la función de los genes en las vías de transducción de señales Ras-MAP quinasa se han identificado como las responsables de las Rasopatías ⁽¹⁾ . Hasta la fecha, se han identificado 15 genes: PTPNII, SOS1, RAF1, KRAS, MAP2K1, MAP2K2, NRAS, GBL, SHOC2, BRAF, RIT1, GA2ML1, 7SPRED1 y NF1 ^{(10,11,12,13)}. Más de la mitad de los casos de síndrome de Noonan son causados por defectos genéticos en el PTPN11 ⁽¹⁰⁾ . Estas mutaciones producen una hiperactivación de la proteína que codifica el gen, una tirosin fosfatasa citoplasmática SHP2. Esta proteína interviene en la vía de señalización intracelular RASMAPK, implicada en el control del crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis celular ^(1,10,11,12).

Por tratarse de un síndrome poco común, con una expresión clínica variable, difícilmente diagnosticado en edades tempranas y muchas veces presentan diagnósticos errados, se decidió presentar un caso clínico y de esta manera realizar una revisión del tema.

Paciente masculino de 8 años y 10 meses de edad quien es referido a la consulta de endocrinología por talla baja e inadecuado crecimiento desde la etapa de lactante.

Producto de II gesta, embarazo simple a término, progenitores no consanguíneos. Obtenido por cesárea segmentaria bajo anestesia peridural por desproporción feto - pélvica. Peso y talla al nacer normal, periodo neonatal sin eventualidad. A los 5 meses presentó reflujo gastroesofágico ameritando medidas antirreflujo. Asociándose déficit psicomotor posteriormente retardo franco del lenguaje, por lo que ameritó evaluación por neurología infantil con estudios de RM cerebral normal y el EEG fue reportado como anormal leve. Ameritó fisioterapia.

Pruebas audiometrías: normales, estudios metabólicos en IDEA: normales. Intervención quirúrgica orquidopexia y herniorrafia (hernia umbilical). La evaluación por cardiología fue normal y por oftalmología se concluye con miopia– astigmatismo.

Examen físico: Peso: 15,2 kg (<P3) talla: 107 cm (<P3), circunferencia cefalica: 48 cm (limite -2SD), cuello corto con base ancha, hipertelorismo ocular leve y epicantus interno, paladar alto y estrecho, micrognatia, mordida cruzada y abierta anterior, pectus excavatum leve y cubitus valgus presente, neurológico: trastorno importante del lenguaje y de la motricidad fina, no hay hipertonía en la actualidad; adecuada socialización, comprende órdenes. Resto sin particularidad (Figuras 1, 2 y 3).

Figura 1 Figura 1 Obsérvese rasgos dismórficos sutiles como: implantación baja de los pabellones auriculares y cuello corto con base ancha, hipertelorismo mamario.

Figura 2 Figura 2 Obsérvese implantación baja de los pabellones auriculares y micrognatia.

Figura 3 Figura 3 Obsérvese paladar alto y estrecho.

Diagnósticos planteados: 1) Talla baja armónica no familiar en estudio. 2) Síndrome dismórficos en estudio. Se solicitó pruebas hormonales como TSH, T4 libre, IGF-1 y niveles de plomo sérico, encontrándose normales. Evaluación por nefrología infantil: acidosis metabólica con anión gap elevado: Acidosis extrarrenal con respuesta renal adecuada a la acidosis. Cocientes urinarios normales, por lo tanto no ameritó tratamiento.

Amerito evaluación por la unidad de genética del Centro nacional de genética humana y experimental del Instituto de Medicina Experimental de la UCV, concluyéndose en: síndrome de Noonan con una neomutación autosómica dominante (siendo esporádico y con fenotipo discreto); considerando que los estudios cromosómicos carecen de valor excepto en las niñas por la similitud con el síndrome de Turner. Por lo que todos los rasgos externos inusuales del paciente, aunque inespecíficos, alrededor de la talla baja como criterio preponderante, forman parte del patrón clásico. Incluyendo frecuentemente: hernias, criptorquidia, reflujo gastro-esofágico, trastorno de refracción, trastorno de la mordida o mal oclusión, diferentes grados de déficit psicomotor e intelectual. Entre las sugerencias realizadas, destacan: evaluación por endocrinología, ortodoncia y ecografía cardiaca rutinaria.

El SN representa uno de los trastornos de origen autosómico dominante que se presenta en 1 de cada 2500 personas ⁽⁷⁾ . Los pacientes se caracterizan por presentar un fenotipo «turneriano» de ahí que a este cuadro se le haya denominado siempre «síndrome de Turner male», con talla baja en el 50% de los casos, cuello alado, pectus excavatum, criptorquidia y estenosis pulmonar (afectación del corazón derecho, al contrario del síndrome de Turner, en el que suelen estar afectados el corazón izquierdo y la aorta) ^(13,14).

En el presente caso clínico, la edad de diagnóstico fue a los 8 años. Coincide con lo reportado por Romano AA y cols ⁽¹⁵⁾ , cuyo diagnóstico se realiza con frecuencia en la niñez y se basa principalmente en las características faciales y musculo esqueléticas. Allanson JE y cols ⁽¹⁶⁾ han reportado que el aspecto facial de los pacientes con SN es más característico en la infancia y se hace sutil en la vida adulta. Por eso que algunos autores consideran que probablemente existen pacientes sin diagnosticar ⁽¹⁴⁾ . El SN puede presentarse de novo como sucedió en el presente caso. Sin embargo, puede ser heredado y esto debe ser considerado, debido a que los rasgos clínicos a veces se atenúan con la edad y pueden pasar desapercibidos en los adultos ⁽¹⁴⁾ .

En el 50% de los casos se encuentra una historia familiar positiva ⁽¹⁴⁾ . Este hallazgo, no coincide con el presente estudio. Se han involucrado hasta la actualidad 15 genes en el SN^{(10,11,12,13)}. Sin embargo, Romano cols, ⁽¹⁵⁾ resumen en su artículo los genes más frecuentemente asociados, destacándose en frecuencia, el gen PTPN11 (Tabla 1).

Tabla 1 Tabla 1 Resumen de las pruebas de mutaciones postnatal en SN.

Tabla 2 Tabla 2 Correlación genotipo/fenotipo.

La expresión clínica de los pacientes con SN, es variada. Existen muchos genotipos involucrados. Diversos autores han tratado de correlacionar hallazgos de fenotipo con genotipo, sin embargo, no existe características fenotípicas exclusivas entre un genotipo, probablemente se deba a factores genéticos y epigenéticos que influyen en la penetrancia y expresividad ^{( 14,15)}. En la Tabla 2 se resumen algunas correlaciones fenotipo-genotipo que pueden ser útiles en la práctica médica.

En el presente caso, el motivo de referencia a la consulta de endocrinología fue talla baja e inadecuado crecimiento. Siendo este punto, el hallazgo clínico mas común descrito en la literatura internacional ^{(2,3,4,7,14,15,16)}.

Las manifestaciones clínicas como cuello corto y alado, implantación baja de los pabellones auriculares, micrognatia, paladar ojival, tronco ancho, hipertelorismo de mamas estuvieron presentes en el caso clínico. Hallazgos similares fueron reportados por diversos autores ^(14,15). Sin embargo, Romano ⁽¹⁵⁾ describieron diferencias en cuanto a la frecuencia de las características clínicas. Reportándose una frecuencia más alta (90% a 95% de los casos) presentaron implantación baja de los pabellones auriculares, micrognatia y paladar ojival y menos frecuente (55%) cuello corto y alado.

Alteraciones esqueléticas como pectus excavatum y cubitus valgus fueron descritas en el presente caso. Coincide con los hallazgos reportados en la literatura, siendo de frecuencia baja (10-15%) ^(15,17). Entre el 50 y el 80% de los pacientes presentan cardiopatía congénita. La más frecuente es la estenosis pulmonar, pero se han descrito otros defectos cardiacos como comunicación interauricular, comunicación interventricular, estenosis de alguna rama pulmonar, tetralogía de Fallot o coartación de la aorta. La miocardiopatía hipertrófica se presenta en el 20% de los casos ^(13,14,15). Sin embargo, en el presente caso estudiado no se evidenció cardiopatía congénita. Por lo que es necesario el chequeo rutinario por cardiología infantil.

Desde el punto de vista intelectual los pacientes suelen tener un CI normal, pero entre un 10-15% de ellos precisan educación especial, habiéndose descrito un ligero retraso mental en menos del 30% de los casos ⁽¹⁴⁾ . En el caso reportado presenta trastorno importante del lenguaje y de la motricidad fina, no tiene hipertonía en la actualidad; presenta adecuada socialización y comprende órdenes, con un retardo leve. Por lo que es evaluado por neurología y psicopedagogía.

En conclusión, el manejo de un paciente con talla baja y dismorfismo debe ser multidisciplinario, que incluya: médico pediatra, genetista, cardiólogo, neurólogo y endocrinólogo, pudiéndose incorporar otras especialidades dependiendo según sea el caso.

Es necesario obtener el diagnóstico oportuno para poderle ofrecer al paciente y sus familiares las herramientas necesarias que puedan incorporar al futuro adulto, a la sociedad. En este sentido, destaca el estudio de Romano AA y cols ⁽¹⁵⁾ , quienes reportaron una guía o pautas para el manejo de estos pacientes coincidiendo, pues, con el manejo multidisciplinario y rutinario en estos casos.