El síndrome metabólico (SM) es una condición que afecta sin distinción a individuos de cualquier país y estrato socioeconómico. Entre los factores de riesgo _I identificados para su desarrollo se encuentran: la obesidad, la hiperglucemia, la dislipidemia y la hipertensión. El SM no es un desorden moderno, las condiciones clínicas asociadas al sobrepeso ya eran reconocidas por Dickens en1836 a través de su personaje Pickwick. El autor describe los rudimentos de lo que hoy se conoce como síndrome de hipoventilación por obesidad. Sin embargo, la primera descripción formal de la coalescencia entre los elementos que actualmente constituyen el SM se debe al anatomista Morgagni, 1861 quien en su obra "De Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagata" (Los fundamentos y causas de las enfermedades investigadas por la anatomía) y citado por (Enzi, Busetto, Inelmen, Coin, & Sergi, 2003) relata dos casos en donde coexisten la obesidad visceral, hipertensión, hiperuricemia, ateroesclerosis y apnea obstructiva. Durante el siglo XIX, los diagnósticos eran entidades claras descritas como enfermedades manifiestas de forma anatómica o clínica que llamaban la atención por lo infrecuentes que eran en la población general.

En ese mismo siglo, un descubrimiento posibilitaría la creación posterior del concepto SM: el índice de Quetelet, 1832 descrito con fines estadísticos para predecir la mortalidad; después fue rebautizado como Índice de Masa Corporal (IMC) por Ancel Keys, 1972 ambos autores citados por (Eknoyan, 2007). Esto implicó dos puntos cruciales: primero, la intención estadística de relacionar las condiciones actuales de un individuo para predecir su mortalidad en el futuro y segundo, aclarar que el peso no es del todo malo por sí mismo, sino la pérdida de su equilibrio en relación con la estatura.

En el siglo XX, desde 1920 hasta 1980 se formularon numerosas descripciones precursoras del SM. En 1923 Eski Kylin describió una relación entre hipertensión, gota e hiperglucemia (Rössner, 2009). Mientras que en 1956, el Dr. Jean Vague publicó la asociación entre aterosclerosis, diabetes, gota y cálculos renales con la obesidad central (Vague, 1956). Posteriormente el término SM fue acuñado por Singery Haller cuando estudiaban pacientes con dislipidemia, encontraron la manifestación de enfermedades como la diabetes, la obesidad, la gota, el hígado graso y la hiperlipoproteinemia. Más tarde, Singer agregó la hipertensión (Haller, 1977). Simultáneamente, durante este siglo ocurrieron avances técnicos importantes, el desarrollo de la técnica de medición de la presión arterial mediante los ruidos auscultatorios de Korotkoff (Booth, 1977), la identificación de las fracciones de colesterol unidas a las lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Schaefer et al., 2000) y la detección de la insulina por medio de radioinmunoensayo (Aronis & Mantzoros, 2012). Finalmente, estos hallazgos bioquímicos fueron complementados con el estudio de la cohorte Frahmingham, que permitió relacionarlos con el riesgo cardiovascular (Dawber, Moore, & Mann, 1957).

Es en este contexto que se logró gestar finalmente la definición de SM de Reaven como el resultado de una fisiopatología común, la resistencia a la acción de la insulina (Reaven, 1988).

Una tercera etapa de definiciones operacionales siguió con rapidez a la de Reaven. A partir de la primera definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1998 (K. G. Alberti & Zimmet, 1998) diversas organizaciones intentaron utilizar el concepto de SM no como una asociación de factores entre enfermedades, sino como una herramienta de diagnóstico temprano antes del desarrollo de la diabetes o de una enfermedad cardiovascular. Con este fin, las definiciones operacionales se construyeron primero utilizando los valores obtenidos a través de los diagnósticos de diversas enfermedades. Durante el cambio de milenio estos valores buscaron un giro preventivo, al disminuir su umbral e incrementar su sensibilidad. En la Tabla I se detallan los cambios que han tenido los criterios para el diagnóstico del SM a través del tiempo. En este sentido, comienzan a aparecer los conceptos de: prediabetes, presión arterial elevada y sobrepeso. Actualmente, hay descritas más de 160 comorbilidades asociadas al sobrepeso y una cantidad creciente de biomarcadores asociados (O'Neill, Bohl, Gregersen, Hermansen, & O'Driscoll, 2016).

Tabla I

	GUÍAS
	OMS1998	EGIR1999	OMS1999	NCEP2001	AACE2003	ATPIII2004	AHA-NHLB2005	IDF2005	Harmonized2009
Parámetros
Resistencia a lainsulina	Intolerancia ala glucosa, odiabetes	Hiperinsuli-nemia(Percentila 75)	Intolerancia ala glucosa, odiabetes	NC	140-200 mg/dLa	NC	NC	NC	NC
Glucosa en ayunomg/dL	>126	≥110	≥110	≥110	110-125	>100	≥100‡	≥100‡	≥100‡
Presión arterialmmHg	>140/90	>140/90	>140/90	>140/90	≥130/85	≥130/85	≥130/85‡	≥130/85‡	≥130/85‡
Triacilglicerolesmg/dL	>150	>178‡	>150	>150	>150	>150	≥150‡	≥150‡	≥150‡
HDL mg/dL	<35 H<39 M	<39‡	<35 H<39 M	<40 H<50 M	<40 H<50 M	<40 H<50 M	<40 H<50 M‡	<40 H<50 M‡	<40 H<50 M‡
Cintura cm	NC	≥94 H≥80 M	NC	>102 H>88 M	E	>102 H>88 M	>102 H>88 M	>90 H>80 M	E
IMC kg/m2	>30	NC	>30	NC	NC	NC	NC	NC	NC
Cintura/cadera	>0.90 H>0.85 M	NC	>0.90 H>0.85 M	NC	NC	NC	NC	NC	NC
Microalbuminuria	Tasa deexcreciónde albúminaurinaria>20μg/mino albumina/creatinina>30mg/g	NC	Tasa deexcreciónde albúminaurinaria>20μg/mino albumina/creatinina>30mg/g	NC	NC	NC	NC	NC	NC

NC: no considerado a: en la prueba de tolerancia a la glucosa oral; ‡: o en tratamiento; H: hombres; M: mujeres; E: específico.

El diagnóstico temprano y oportuno del SM en la población aparentemente sana, permite establecer medidas de prevención para el desarrollo de otras comorbilidades, así como la progresión de enfermedades crónico-degenerativas y una mala calidad de vida. La OMS reporta 38 millones de muertes al año atribuidas a las enfermedades no transmisibles (ENT). El 75 % de muertes anuales en el mundo se debe a causa de las ENT, 3 de cada 5 muertes son causadas por esas patologías, principalmente en los países de ingresos bajos a medios (K. G. M. M. Alberti, Zimmet, & Shaw, 2006). Entre las causas de mortalidad a nivel mundial, anualmente 17.5 millones son atribuibles a las enfermedades cardiovasculares (EVC) y 1.5 millones a la diabetes mellitus 2 (DM2). La presencia del SM incrementa 5 veces el riesgo de desarrollar DM2 y 3 veces el riesgo de EVC (Saklayen, 2018).

Las últimas definiciones de SM han puesto énfasis en el uso de criterios específicos para cada población, particularmente en el aspecto de la circunferencia abdominal. Los criterios para el diagnóstico del SM según las recomendaciones de las guías de la Adult Treatment Panel III (ATP-III) ("Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report", 2002), son la presencia de al menos 3 de los siguientes padecimientos:

Obesidad abdominal: un perímetro de cintura ≥ 102 cm en hombres y ≥ 88 cm en mujeres.

Es importante mencionar que, respecto a los niveles de presión arterial previamente mencionados, se han hecho algunas modificaciones recientes en los criterios de la American Heart Association (AHA). Se considera presión arterial normal, a un valor menor a 120/80 mmHg (Espinosa Brito, 2018). En la Tabla II se detallan categorías y criterios más ampliamente utilizados para la valoración de la presión arterial. De forma similar, a partir de 2019 las nuevas guías de la European Society of Cardiology (ESC) comenzaron a sugerir normas más estrictas para el manejo de los lípidos en todos los niveles de riesgo cardiovascular (Mach et al., 2019), un cambio que se vio pronto reflejado en los puntos de corte más bajos de la dislipidemia en el SM.

Tabla II

PAS y PAD (mmHg)	JNC 7	ACC/AHA 2017
<120 y <80	PA normal	PA normal
120 - 129 y <80	Prehipertensión	PA elevada
130 - 139 o 80 - 89	Prehipertensión	HTA Estadío 1
140 - 159 o 90 - 99	HTA Estadío 1	HTA Estadío 2
≥160 o ≥100	HTA Estadío 2	HTA Estadío 2

Adaptado de: Espinosa Brito, 2018. Hipertensión arterial: cifras para definirla al comenzar.

La insulina es uno de los principales reguladores del metabolismo energético, es un inhibidor de la gluconeogénesis hepática, estimula la captura de glucosa, la lipogénesis en el estado postprandial, promueve la glucogénesis e inhibe la lipólisis, entre otros. El desbalance energético observado en estados de sobrepeso y obesidad es acompañado por un estado de hiperinsulinemia. Este estado es precursor de la resistencia a la insulina (Cao, Liu, Hong, & Liu, 2010) y a su vez para el desarrollo del SM (Johnson & Olefsky, 2013). Por ejemplo, se ha observado in vitro que la exposición constante a la insulina en los adipocitos disminuye la internalización de la glucosa a través de GLUT4, mientras que la síntesis y el almacenamiento de los lípidos se mantiene sin alteraciones (Gonzalez, Flier, Molle, Accili, & McGraw, 2011). Esta resistencia a la acción de la insulina puede deberse a alteraciones en la señalización intracelular de la misma en varios niveles. Un ejemplo de ello es el sustrato del receptor a la insulina (IRS). Los cardiomiocitos de la rata neonatal expuestos in vitro a una condición de hipersinsulinemia presentan una disminución en los niveles de las proteínas IRS1 e IRS2; además de una disminución de la fosforilación en uno de los nodos de la señalización de la insulina p38 (Qi et al., 2013). Adicionalmente, el mismo estudio reportó que estas alteraciones en la señalización por insulina estaban asociadas a una menor masa ventricular, apoptosis, fibrosis y falla cardiaca; generando un vínculo entre la resistencia a la insulina y el riesgo cardiovascular.

Debido a los efectos pleitrópicos de la insulina sobre el metabolismo, no es de sorprender que las alteraciones en cualquiera de sus nodos de señalización estén asociadas a múltiples desórdenes metabólicos. Por lo tanto, la resistencia a la insulina es uno de los componentes centrales en el desarrollo del SM. De hecho, dos de los elementos más comunes que presentan los múltiples modelos animales del SM son la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina.

Por lo previamente descrito, se ha vuelto importante explorar mediante modelos experimentales diversas vertientes que permitan un conocimiento más profundo del SM. En particular los mecanismos celulares y moleculares involucrados en las fases tempranas de su desarrollo, con el fin de refinar los criterios diagnósticos y poder establecer alternativas terapéuticas. Los modelos experimentales constituyen una valiosa herramienta para comprender diversos procesos fisiopatológicos asociados al SM. A pesar del desarrollo de estos modelos, es un reto construir criterios unificados, debido a su gran heterogeneidad (Heydemann, 2016; Kleinert et al., 2018; Mašek, Barišić, Micek, & Starčevič, 2020; Small, Brandon, Turner, & Cooney, 2018).

Existen múltiples modelos animales que se utilizan para el estudio del SM como: primates (Macaca mulatta) (Li et al., 2015), cerdos (Zhang & Lerman, 2016), conejos (Lozano, Arias-Mutis, Calvo, Chorro, & Zarzoso, 2019), perros (Kim, Ellmerer, Van Citters, & Bergman, 2003) e incluso el pez cebra (Benchoula et al., 2019). Sin embargo, los más empleados, ya sea por la disponibilidad de reactivos específicos, su facilidad de cuidado y el relativo bajo costo, son los modelos murinos. Dentro de estos últimos, destacan aquellos en los que se induce el SM a través de dietas, de tal manera que emulan factores específicos del estilo de vida que presentan los seres humanos en la patofisiología del SM. Adicionalmente, existen algunos modelos murinos que desarrollan SM, obesidad y diabetes de manera espontánea por alteraciones genéticas en los componentes de la señalización de los sistemas involucrados con la saciedad. A continuación, describiremos aspectos generales de los diferentes modelos utilizados para el estudio del desarrollo del SM, con la finalidad de brindar un panorama general del proceso a la comunidad científica.

Dentro de los modelos animales para inducir el desarrollo de la obesidad y el SM, están las dietas hipercalóricas ricas en carbohidratos o en grasas y las combinadas (como la dieta de cafetería). El objetivo de estos modelos es imitar el desarrollo de las ENT producto de una inadecuada alimentación. Particularmente, estas dietas provocan el desarrollo de la obesidad, hipertensión, alteraciones en la homeostasis de la glucosa, dislipidemia e hígado graso no alcohólico. En el caso de los modelos ricos en carbohidratos, existen múltiples protocolos reportados en la literatura. Se presta particular atención a los basados en monosacáridos, ricos en glucosa (Korntner et al., 2017) o fructosa (Mamikutty et al., 2014), y en los disacáridos como la sacarosa (Velasco et al., 2020).

La selección de un carbohidrato específico otorga el beneficio de permitir discernir las consecuencias de las diferencias metabólicas en el manejo de éstos. Además, existen modelos que combinan alguno de estos regímenes de carbohidratos con un aumento de las calorías provenientes de los lípidos, conocidos como modelos de dieta occidental (Western-diet) o de cafetería (Horne et al., 2020; Ishimoto et al., 2013; Kurita et al., 2019; Moreno-Fernández et al., 2018). Estas dietas combinadas tienen la ventaja de reflejar con mayor fidelidad la complejidad detrás del consumo hipercalórico por los seres humanos, mostrando la sinergia entre estos macronutrimentos. No obstante, esto vuelve más difícil discernir la contribución de cada uno de los componentes individuales en las manifestaciones fenotípicas particulares. Una característica de los modelos ricos en carbohidratos, es la posibilidad de administrar soluciones que contienen azúcares, simulando el consumo de jugos y refrescos por la población humana (Larqué et al., 2011). Cabe resaltar que en 2011, México fue el país con mayor consumo de refresco per capita (Colchero, Popkin, Rivera, & Ng, 2016). En este sentido, el empleo de un modelo murino del SM basado en el uso de sacarosa en el agua de consumo (Larqué et al., 2011), mimetiza esta tendencia epidemiológica observada en la población mexicana. De esta manera, no solamente se puede elegir un carbohidrato en específico, sino también una forma de consumo. De hecho, los carbohidratos en forma de solución promueven un balance energético positivo; mientras que al administrarse en forma sólida existe la posibilidad de una compensación por la ingesta, manteniendo la ingesta calórica total dentro del rango normal (DiMeglio & Mattes, 2000). Existen diferentes mecanismos propuestos para explicar este fenómeno, uno de ellos considera el hecho de que al masticar un alimento sólido se desencadena una señal de saciedad, la cual está ausente cuando la sacarosa se presenta de forma líquida (Hollis, 2018). Adicionalmente, se ha reportado que la respuesta secretora del páncreas es mayor en respuesta a un alimento sólido o semi-sólido en comparación con uno líquido (Dhillon, Lee, & Mattes, 2017).

Una característica notable de las dietas ricas en sacarosa es la capacidad para producir alteraciones hepáticas semejantes al hígado graso no alcohólico, esto debido a que estos modelos se caracterizan por un incremento en la lipogénesis de novo, inducida por el consumo de carbohidratos (Lima et al., 2016; Souza Cruz et al., 2020). Adicionalmente, otro aspecto reciente en los modelos de la dieta rica en sacarosa, es la atención renovada al impacto del dimorfismo sexual en los modelos animales del SM (Mauvais-Jarvis, Arnold, & Reue, 2017). Esta atención va de la mano de la observación de que la prevalencia del SM varía en los humanos de acuerdo con el sexo y la edad, por lo que resulta necesario comprender ampliamente las diferencias específicas en el desarrollo de la obesidad y el SM, con el fin de diseñar mejores criterios diagnósticos e intervenciones terapéuticas (Pucci et al., 2017). Por ejemplo, en un modelo de ratas Wistar con dieta rica en sacarosa se encontró una mayor intolerancia a la glucosa, dislipidemia y esteatosis hepática en hembras que en machos (Velasco et al., 2020). Este tipo de estudios refuerza la importancia de aumentar los esfuerzos en explorar las diferencias entre los sexos de todos los modelos, que generalmente fueron validados y descritos primero en machos (Clayton & Collins, 2014). De esta manera, el criterio de elección de un modelo en específico no depende de variables más allá de cuestiones pragmáticas (costo y disponibilidad de la dieta), sino de qué fenómeno en particular se desea estudiar. En la Tabla III se comparan los efectos sobre los parámetros somatométricos y bioquímicos tras un tratamiento con dietas altas en sacarosa y en grasas.

Tabla III

	Dieta alta en carbohidratos			Dieta alta en grasas
	8 semanasa	8 semanasb	27 semanasc	8 semanasd	10 semanase	12 semanasf
	Sacarosa20%	Fructosa20%	Sacarosa40%	Manteca decerdo 20%	Aceite decoco 5% +colesterol2.5%	Manteca decerdo 42%	Aceite deOliva 42%	Aceite deCoco 42%	Aceite dePescado42%
Parámetros
IMC kg/m2ControlExperimental	0.6 ± 0.010.7 ± 0.02	0.64 ± 0.02^0.91 ± 0.02^	0.72 ± 0.020.69 ± 0.02	348.8 ± 8.35#351.5 ± 8.75#	157.63 ± 7.11219.14 ± 9.92	504 ± 36#606 ± 54#	504 ± 36#577 ± 54#	504 ± 36#551 ± 40#	504 ± 36#428 ± 56#
C.A. cmControlExperimental	19.0 ± 0.421.0 ± 0.4	16.1 ± 0.4022.9 ± 0.3	19.00 ± 0.4520.17 ± 0.40	NDND	14.13 ± 0.4916.58 ± 0.45	NDND	NDND	NDND	NDND
Glucosa (mg/dL)ControlExperimental	112 ± 10140 ± 12	115.2 ± 3.6145.8 ± 10.8	67 ± 182 ± 1	NDND	100 ± 2310 ± 40	90.0 ± 5.497.2 ±12.6	90 ± 5.4100.8 ± 5.4	90.0 ± 5.490.0 ± 9.0	90.0 ± 5.490.0 ± 19.8
Triacilgliceroles(mg/dL)ControlExperimental	88 ±12188 ± 20	69.0 ± 6.20108.0 ± 12.40	85 ± 5230 ± 10	106.2 ± 8.9265.5 ± 17.7	63.75 ± 11.47312.85±62.24	106.2 ± 35.4185.9 ± 88.5	106.2 ± 35.4212.4 ± 115.1	106.2 ± 35.4247.8 ± 132.8	106.2 ± 35.497.4 ± 61.9
Colesterol (mg/dL)ControlExperimental	57 ± 363 ± 2	58.0 ± 1.5558.0 ± 3.87	60 ± 5100 ± 5	65.7 ± 3.8785.1 ± 3.87	75 ± 2325 ± 25	NDND	NDND	NDND	NDND
Insulina (pmol/L)ControlExperimental	864.6 ± 172.81556.4 ± 172.8	NDND	98.4 ± 8.6129.0 ± 7.2	345.6 ± 34.8345.6 ± 17.4	38.76 ± 4.517.64 ± 6.6	577 ± 223780 ± 230	577 ± 223654 ± 270	577 ± 223762 ± 277	577 ± 223539 ± 318
HOMA-IRControlExperimental	NDND	NDND	2.7 ± 0.34.4 ± 0.2	NDND	1.57 ± 0.162.17 ± 0.63	19.0 ± 8.5†27.2 ± 8.0†	19.0 ± 8.5†23.8 ± 10.1†	19.0 ± 8.5† 24.8 ± 10.3†	19.0 ± 8.5†18.4 ± 15.0†
Presión SistólicammHgControlExperimental	122 ± 1.1142 ± 2.3	105.0 ± 1.8145.8 ± 1.5	NDND	NDND	101.7±1.52149.6±4.04	NDND	NDND	NDND	NDND

^a (Larqué et al., 2011); ^b (Mamikutty et al., 2014); ^c (Souza Cruz et al., 2020); ^d (Gancheva, Zhelyazkova-Savova, Galunska, & Chervenkov, 2015); ^e (Suman, Ray Mohanty, Borde, Maheshwari, & Deshmukh, 2016); ^f (Buettner et al., 2006)

Las grasas administradas en la dieta se encuentran en la forma de triacilgliceroles (TAG). Durante el proceso de digestión los TAG se hidrolizan a ácidos grasos libres (AGL) que son el sustrato para la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) hepáticas mediante su reesterificación (lipogénesis). Las partículas de VLDL permiten la circulación de los lípidos en el plasma y su almacenamiento en tejidos periféricos, como el tejido adiposo blanco (Wolfe, Klein, Carraro, & Weber, 1990). Cabe resaltar que las DAG, al igual que las dietas basadas en carbohidratos son un modelo heterogéneo. Es decir, existen múltiples variantes en cuanto al tipo de ácidos grasos que las constituyen (% de saturados, mono- o poli-insaturados), así como en cuanto al porcentaje de calorías aportadas por los mismos. Por ejemplo, existen modelos de DAG donde entre el 40-60% de las calorías totales provienen de grasas. Asimismo, el origen de las grasas varía desde las de origen animal (manteca de cerdo, aceite de pescado y cebo) a los aceites de origen vegetal (coco, oliva, cártamo). Es importante mencionar que los porcentajes de calorías proporcionados por las grasas son hasta cierto punto arbitrarios. Históricamente, uno de los pioneros en el diseño y manufactura de dietas altas en grasas fue la compañía Research Diets®. Esta compañía hace 20 años lanzó una línea de dietas con un 10, 45 y 60% de las calorías proporcionadas por grasas (Speakman, 2019). Estas dietas rápidamente se volvieron un punto de referencia para los estudios de obesidad, SM y DM2. Sin embargo, múltiples grupos de investigación han diseñado sus propias dietas altas en grasa para responder a preguntas específicas de investigación. Esta heterogeneidad de composiciones ha ocasionado una cierta inconsistencia de los efectos de las DAG en modelos animales. En 2006, Buettner y cols., compararon los efectos que tenían múltiples DAG (con 42% de las calorías totales provenientes de grasa) sobre el metabolismo en ratas Wistar (Tabla III). Se compararon 4 dietas con diferentes fuentes de grasas (manteca de cerdo, aceite de oliva, aceite de coco y aceite de pescado) con una dieta estándar (con 11% de las calorías provenientes de grasas). Mientras que las 4 DAG presentaron un consumo calórico similar, al finalizar las 12 semanas de tratamiento hubo diferencias en el peso de los animales. Aquellos alimentados con manteca de cerdo, aceite de coco y de oliva presentaron un peso significativamente mayor al del grupo control; mientras que el grupo alimentado con aceite de pescado tuvo un peso menor. Por otro lado, los grupos alimentados con manteca y aceite de olivo presentaron una curva de sensibilidad a la insulina alterada. Finalmente, únicamente los grupos alimentados con manteca, aceite de coco y de oliva presentaron grados variables de esteatosis hepática (Buettner et al., 2006). Estos resultados indican que no necesariamente por el simple hecho de tener una mayor densidad calórica, una DAG dará lugar a todos los signos asociados al SM. Las grasas saturadas y monoinsaturadas tienden a provocar obesidad y desórdenes metabólicos a diferencia de las grasas poliinsaturadas que tienen en general un efecto protector. Este efecto diferencial puede deberse en parte a cambios en el metabolismo de los adipocitos en respuesta a los diferentes tipos de grasas. Por ejemplo, la línea celular de adipocitos 3T3-L1 presenta una mayor secreción de TNFa tras la exposición a aceite de coco en comparación con el aceite de oliva (García-Escobar et al., 2017). Adicionalmente, el consumo de grasas insaturadas (aceite de oliva) promueve una mayor termogénesis en el tejido adiposo marrón en comparación con las grasas saturadas (Shin & Ajuwon, 2018). Finalmente, el consumo de ácidos grasos omega-3 previene la hipertrofia de los adipocitos (Balogun & Cheema, 2016).

Así como los resultados son variables de acuerdo con el tipo de grasa utilizada, existe discordancia entre los resultados de modelos DAG dependiendo de la duración del tratamiento, con regímenes de administración que van de 4 a 40 semanas y un porcentaje de calorías del 37% al 60% (Wong, Chin, Suhaimi, Fairus, & Ima-Nirwana, 2016). Una característica notable de las DAG es el hecho de que en múltiples instancias el consumo de alimento se reduce para compensar el aumento de la densidad calórica. Sin embargo, a pesar de esta compensación, las DAG son capaces de generar una ganancia de peso, que se puede explicar mediante múltiples mecanismos. Por ejemplo a nivel hepático, una DAG basada en grasas saturadas inhibe la fosforilación de la enzima acetil-CoA carboxilasa, de esta manera se promueve la biosíntesis de ácidos grasos (Guo et al., 2009). La oxidación de ácidos grasos de cadena larga requiere de la proteína carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-1) para su transporte hacia la matriz mitocondrial, se ha observado que la DAG disminuye la expresión del gen que codifica para esta enzima (Yang et al., 2019). Otro mecanismo mediante el cual las DAG son capaces de alterar el metabolismo es el fenómeno de lipotoxicidad; es decir, por acumulación de lípidos en tejidos ectópicos (músculo estriado, hígado, páncreas, etc.), ocasionado por sobrepasar la capacidad del tejido adiposo de almacenar TAG (Engin, 2017). En este aspecto, se observó que las ratas alimentadas con una dieta DAG durante 20 semanas, desarrollaron depósitos de lípidos no sólo en el hígado sino también en el páncreas. Esta acumulación estuvo asociada a un incremento del tejido fibroso alrededor de los islotes y a una homeostasis alterada de la glucosa (Zhou et al., 2019).

Por otro lado, un estudio encontró que después de finalizar un periodo de 4 semanas de consumo de DAG (con 60% de las calorías provenientes de los lípidos), el peso corporal de los animales no mostraba diferencias significativas entre los grupos. Sin embargo, las ratas con acceso a la dieta rica en grasa acumularon significativamente más tejido adiposo en las regiones gonadal, retroabdominal y visceral (Díaz-Urbina et al., 2018; Hu et al., 2018). Adicionalmente, entre los desórdenes metabólicos inducidos por DAG, se ha observado un incremento en la concentración de leptina en el plasma, como consecuencia del aumento en la proporción de grasa corporal (Stemmer et al., 2012).

Por otro lado, las DAG han sido utilizadas en estudios no solamente para desarrollar SM, sino también para determinar los efectos metabólicos multigeneracionales sobre la progenie. Ratas hembra alimentadas con DAG (32% de las calorías provenientes de lípidos) durante 90 días (incluyendo los periodos de apareamiento, gestación y lactancia), además de presentar una mayor ganancia de peso y alteraciones metabólicas. A los 90 días de edad, su progenie presentó un mayor peso y adiposidad comparado con el de animales gestados por hembras del grupo control. Asimismo, la progenie de las hembras alimentadas con DAG presentó hiperleptinemia y dislipidemias, entre los 9-14 días postnatales (Kirk et al., 2009).

Las DAG tienen el potencial de mimetizar varios de los desórdenes asociados al SM. Sin embargo, existen múltiples variantes de esta dieta, por lo que en la elección de una DAG debe de considerarse además del aporte calórico total, el origen de las grasas, régimen de alimentación (ad libitum o controlada) y la duración del tratamiento. En este sentido, se ha observado que ratas Sprague-Dawley alimentadas con DAG bajo dos regímenes, ad libitum y en pulsos de 2 horas al día (durante la fase nocturna), presentan un comportamiento diferente. Las ratas con acceso libre al alimento en promedio tienen un mayor consumo calórico, una mayor ganancia de peso, así como una mayor proporción de tejido adiposo (Bake, Morgan, & Mercer, 2014). Además, no sólo es importante el periodo de acceso al alimento, sino el momento del día en el que se realiza. En ratones (animales nocturnos), se ha observado que el acceso al alimento DAG en la fase de luz genera una mayor ganancia de peso y resistencia a la insulina, que aquellos con acceso al alimento en la fase nocturna (Arble, Bass, Laposky, Vitaterna, & Turek, 2009; Yoon et al., 2012).

Si bien entre los principales factores involucrados en el desarrollo del SM se encuentran aspectos de estilo de vida, el fondo genético del individuo debe ser considerado. Existen ejemplos de desórdenes congénitos asociados a la obesidad y al SM, como por ejemplo el síndrome de Prader-Willi (Crinò, Fintini, Bocchini, & Grugni, 2018) y el síndrome de Alstrõm (Minton et al., 2006). Además, se han identificado a la fecha múltiples polimorfismos asociados al desarrollo de la resistencia a la insulina y al SM (Brown & Walker, 2016).

De esta manera, diversos modelos animales nos han proporcionado información sobre los mecanismos genéticos asociados al desarrollo de la obesidad y al SM. Uno de los primeros modelos desarrollados fueron los ratones (ob/ob), con una mutación en el gen que codifica para la leptina. Al carecer de la señal de saciedad mediada por esta proteína, los ratones desarrollan hiperfagia, obesidad, hipogonadismo y diversas anomalías metabólicas (Ahima & Flier, 2000). A este modelo siguió el de los ratones (db/db), que carecían de un receptor funcional para la leptina, y con un fenotipo similar a los ratones (ob/ob) pero que además desarrollaron DM2 de forma espontánea (Kurtz, Morris, & Pershadsingh, 1989). De igual manera, en las ratas obesas de la cepa designada Zucker no sólo se presentó obesidad por hiperfagia, sino también una deficiencia en el gen que codifica para el receptor de leptina (Dong et al., 2010).

A estos primeros modelos, siguieron otros que representaban mejor las alteraciones del SM. Como es el caso de las ratas DahlS.Z-Lepr ^fa/Lepr ^fa las cuales surgieron de la cruza de ratas Zucker obesas con ratas de la cepa Dahl (sensibles a la sal). Además de un mayor peso y adiposidad, estas ratas desarrollaron resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, dislipidemias, hipertensión y esteatosis hepática (Hattori et al.,, 2011). A este modelo siguió el de las ratas Goto-Kakizaki, generadas por la cruza selectiva de ratas que presentaban intolerancia a la glucosa (Akash, Rehman, & Chen, 2013). Estas ratas presentaron un deterioro progresivo de la capacidad secretora de las células beta pancreáticas que las llevó a una hiperglucemia y al desarrollo de hiperleptinemia e hiperfagia (Maekawa et al., 2006). Finalmente, la compañía Charles River aisló ratones con una mutación en el gen que codifica para el receptor a leptina, el Pound Mice^TM (C57BL/6NCrl-Lepr^db-lb). Estos ratones presentaron varias características del SM: obesidad, hiperinsulinemia, hiperglucemia, hiperleptinemia y colesterol total elevado (THE POUND MOUSE | Charles River Laboratories., s/f). Las mutaciones en los genes que codifican para leptina y su receptor son raros en humanos, por lo que no necesariamente representan la patogénesis del SM observada en la gran mayoría de los casos.

Como mencionamos previamente, la etiología, la complejidad e investigación del SM tanto en humanos como en modelos animales ofrece diversas líneas interesantes de abordar. Como se describió en secciones anteriores, existen múltiples modelos que desarrollan un fenotipo del SM. Cada uno de ellos emula un aspecto de la fisiopatología del SM, como el consumo de bebidas azucaradas, la ingesta de dietas hipercalóricas e incluso algunas alteraciones genéticas. Sin embargo, no existe un criterio único en cuanto a los modelos animales para el estudio del SM. En la literatura se encuentran dietas con diversas composiciones de macronutrientes, así como regímenes de alimentación. Debido a lo anterior la elección de un modelo en específico requiere considerar qué aspecto del SM se desea estudiar y la metodología, e incluso los costos que cada uno conlleva.

Nuestro grupo de trabajo se enfoca al estudio del SM utilizando modelos experimentales empleando una dieta alta en grasas (Buettner et al., 2006) y otra alta en sacarosa (Larqué et al., 2011). El resultado del uso de ambas dietas es un incremento del peso corporal respecto al grupo control al finalizar los dos meses de tratamiento. En ambos modelos, el aumento de peso ocasionado por la dieta incrementa el tamaño de los depósitos de grasa viscerales. Además, induce respuestas fisiológicas alteradas incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia e hiperleptinemia. El modelo rico en sacarosa tiende a generar desórdenes en el metabolismo de la glucosa más rápidamente; mientras que el modelo rico en grasas genera una mayor acumulación de tejido adiposo visceral (datos sin publicar).

El empleo de modelos animales para el estudio del SM permite la evaluación de los cambios que ocurren a nivel histológico, fisiológico y bioquímico durante diferentes etapas del desarrollo de la enfermedad. Aunque existen varios de ellos y todos aportan conocimiento, es importante la elección del que se adapte a las líneas de investigación del SM y sea de interés o que impacte sobre las comorbilidades asociadas al SM de mayor importancia en la actualidad.