En esta revisión, se consultaron diversas publicaciones acerca del uso de algunos biomateriales en el desarrollo de vacunas contra el cáncer. Se empleó como buscador Science Direct, a partir de las palabras claves reportadas en la tabla 1 y combinaciones de éstas. A partir de los resultados de la búsqueda se tomaron los reportes de relevancia en su contenido, analizando las secciones de resumen, introducción y conclusiones para ser tomados en cuenta durante el desarrollo de la revisión. En general, en una primera etapa se revisaron alrededor de 150 publicaciones de artículos científicos, así como comunicaciones y carteles oficiales de la organización mundial de la salud (OMS) y el instituto nacional de salud de estados unidos (NHI, del inglés National Institutes of Health). En una segunda etapa se redujeron estos ejemplares en 70 artículos, los cuales respondían al interés de esta publicación y el tema se delimitó al desarrollo de vacunas para el tratamiento de cáncer con liberación mediante los biomateriales más relevantes y con mayores aplicaciones clínicas.

Tabla 1

	Biomateriales	Vacunas Cáncer	Vacunas Cáncer Biomateriales	Scaffolds	Scaffolds Cáncer
Año de publicación
Año 2019	1,715	536	44	2,346	746
Año 2018	10,018	4,817	277	16,449	5,428
Año 2017	9,592	4,181	277	15,106	4,838
Tipo de Artículo
Revisión	7,953	11,659	494	23,369	10,642
Investigación	76,032	27,848	576	85,398	19,231
Capítulo de Libro	7,232	7,563	380	11,426	4,348
Tipo de Publicación
Biomateriales	17,143	-	271	4,894	862
Ciencias de Materiales e Ingeniería	3,506	-	-	-	-
Vacunas	-	4,198	-	-	-

La inmunoterapia tiene sus orígenes hacia el año 1891 cuando el científico William Coley hizo el primer intento de estimular el sistema inmunológico, para mejorar la condición de un paciente con cáncer estimulándolo con inyecciones intratumorales de Streptococcus pyogenes y Serratia marcescens inactivados, componente conocido como la toxina de Coley.²¹ La idea surgió de la observación de remisiones espontáneas de sarcomas en pacientes con tipos extraños de cáncer, que habían desarrollado erisipela, que al ser inoculadas con las inyecciones presentaban una reacción inmunológica con efectos destructivos sobre las células malignas. Ello producía una regresión de ciertos tipos de tumores. Sin embargo, a pesar de las respuestas efectivas en sus pacientes, el trabajo de Coley fue visto con cierto escepticismo por la comunidad científica. No obstante, hoy en día, la ciencia moderna ha demostrado que los principios de Coley eran correctos. De hecho, el bacilo Calmette-Guérin [BCG, vacuna contra la tuberculosis], que es un ejemplo similar a la toxina de Coley, todavía se usa por vía intravesical para tratar el cáncer vesical superficial.²²

Las vacunas profilácticas generalmente se administran a individuos sanos para prevenir una infección o ataque de algún microorganismo. De forma opuesta, las vacunas terapéuticas se administran a pacientes que ya padecen la enfermedad y se diseñan para erradicar las células cancerosas mediante la potenciación de la respuesta inmunitaria del paciente.²³ Los diversos mecanismos efectores inmovilizados por la vacunación terapéutica atacan y destruyen específicamente las células. De esta manera, las vacunas terapéuticas contra esta enfermedad, en principio, pueden utilizarse para inhibir el crecimiento de cánceres avanzados y/o tumores recidivantes que son resistentes a las terapias convencionales, como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.²³

Las vacunas se constituyen normalmente de tres componentes: El primero de estos está representado por uno o más antígenos específicos que pueden estar codificados por ADN, o son péptidos, proteínas, o carbohidratos, derivados de epítopos inmuno-dominantes identificados en patógenos o células cancerosas.²⁴⁾ Tras la vacunación, estos antígenos específicos pueden generar respuestas inmunitarias específicas y duraderas contra las células del huésped, por lo que destruyen patógenos o células cancerosas. El segundo componente de las vacunas, que no siempre es necesario, es un portador.²⁴⁾ Este podría ser un scaffold, que puede ser inmunogénico por sí solo y que se utiliza para administrar el antígeno a las células apropiadas in vivo o retenerlo en un sitio. El tercer componente importante de algunas vacunas es el adyuvante, que se requiere para la administración efectiva de la vacuna y para inducir respuestas inflamatorias robustas.²⁴

Los adyuvantes eficaces actúan a través de múltiples mecanismos, como la generación de depósitos de antígenos, la activación de las células presentadoras de antígenos (APC, del inglés Antigen Presenting Cell) a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) -como los receptores tipo toll (TLR del inglés Toll-Like Receptor), y la mejora de la presentación de antígenos por las APC.²⁵ Además de los adyuvantes con funciones biológicas, la administración de sistemas de liberación incluidos en la formulación de la vacuna, también pueden contribuir a lograr la capacidad de localización deseada, el depósito y la inflamación.²⁶⁾ Los adyuvantes generalmente se pueden dividir en dos categorías: moléculas inmunoestimulantes y vehículos de administración de antígenos. Sin embargo, pueden exhibir ambas características simultáneamente. Las vacunas y los adyuvantes utilizados en varios estudios pueden ser patógenos atenuados (por ejemplo: toxinas de Coley) o adyuvantes que son mezclas de paredes bacterianas y aceite mineral, como los Adyuvantes Completo e Incompleto de Freund. Aunque había sido una práctica generalizada para los inmunólogos el uso de adyuvantes junto con vacunas específicas para generar respuestas inmunitarias efectivas, los mecanismos de su acción eran poco conocidos.²⁶ El descubrimiento de los TLR en la década de 1990 aumentó significativamente la comprensión de cómo los adyuvantes estimulan la inmunidad innata y la conectan con la inmunidad adaptativa. Los recientes avances en nanotecnología también han hecho posible la administración específica, efectiva y controlada de las vacunas al sistema inmunitario.²⁶

A pesar de los considerables esfuerzos para desarrollar vacunas contra el cáncer, la traducción clínica de estas en terapias eficaces, ha sido un desafío durante décadas. Es así que la FDA, sólo ha aprobado algunas vacunas profilácticas, incluida una para el virus de la hepatitis B que es uno de los causantes principales de cáncer de hígado, y otra para el virus del papiloma humano, que es el desencadenante de aproximadamente el 70 % de los cánceres de cuello uterino.⁹ El resultado más alentador en los avances recientes en la inmunología del cáncer, ha sido lograr por primera vez un ensayo clínico de una vacuna terapéutica basada en células inmunitarias, en el que se evidenció un aumento en la supervivencia general en pacientes con cáncer de próstata refractario a las hormonas. Esto llevó a la aprobación de dicha vacuna conocida como Sipuleucel-T y denominada por parte de la FDA con el nombre comercial de Provenge y desarrollada por la corporación Dendreon (Estados Unidos) en 2010.⁹

En términos generales, para que una vacuna contra esta enfermedad sea efectiva, se deben cumplir una serie de requerimientos relevantes para lograr inducir la respuesta inmune deseada. Primero, los antígenos deben administrarse a las células presentadoras de antígenos (APC), que incluyen principalmente las células dendríticas (CD), ⁹ y en menor grado macrófagos, neutrófilos y células endoteliales linfáticas.²⁷ Posteriormente, las APC deben procesar y presentar en forma cruzada antígenos tumorales para la maduración y activación de las células T (células ‘naive’ CD4 + células T + células CD8) que residen en los ganglios linfáticos GLs (o LNs de la sigla en inglés Linfatic nodes).¹³ Por último, las células T auxiliares activadas (células Th) y los linfocitos T citotóxicos (CTLs) se infiltran en el sitio del tumor, desplazando el microambiente inmunosupresor del tumor hacia un entorno proinflamatorio ²⁸ como se observa en la figura 1. Esta alteración en el microentorno ayuda a los CTL a destruir células tumorales y está acompañada por otros mecanismos para la muerte de células tumorales, por ejemplo, la activación de células asesinas naturales (NK, del inglés Natural Killer), y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.²⁸

Fig. 1

Históricamente, los primeros elementos empleados como biomateriales fueron el oro y marfil. Los egipcios y romanos lo usaban para corregir defectos craneales, pero no fue hasta el siglo XX que materiales biológicos, como la placenta, se empezaron a utilizar. El celuloide basado en nitrato de celulosa fue el primer plástico artificial utilizado para los defectos craneales, y luego en la Segunda Guerra Mundial el polimetacrilato de metilo (PMMA) fue uno de los primeros polímeros empleado como biomaterial.²⁹⁾ Dependiendo de la reacción del tejido al biomaterial con el tejido ósea, se puede dar una primera clasificación de estos materiales: ²⁹

Materiales biotolerantes: están separados del tejido óseo por una capa de tejido fibroso.

La identificación de esta interfase activa entre los biomateriales y los sistemas biológicos ha expuesto varias ideas importantes sobre la biocompatibilidad, las cuales persisten hoy en día y son de gran importancia.²⁹⁾ La primera idea es que las interacciones material-tejido ocurren en ambos sentidos, es decir el material estimula una respuesta del organismo y, a su vez, el organismo estimula una respuesta del material. Es así como los materiales cambiarán en algún momento si son introducidos en un entorno biológico, ya sea por deposición de sustancias, corrosión, degradación, modificación química u otro mecanismo de acción. Este intercambio de respuestas resulta útil para sugerir una segunda idea, donde se propone que la relación material-tejido es un sistema dinámico, donde estos se modifican mutuamente, llevando a otros cambios en sí mismos. Es decir, que no hay una relación estática, sino que está cambiando a lo largo de su vida útil, lo cual es evidenciado en procesos normales como el envejecimiento o el desarrollo de enfermedades sistémicas o locales, etc. La tercera idea es que las reacciones material-tejido son una función del tejido donde esta se crea. Por su parte, la cuarta idea plantea que los biomateriales son cuerpos extraños que generan respuestas biológicas como reacción natural.²⁹

Finalmente, una idea reciente sobre la biocompatibilidad es que es posible personalizar las interacciones en la interfase, donde se pueden obtener materiales con funciones que permitan personalizar y optimizarla en los tejidos para asegurar los mejores resultados clínicos.²⁹⁾ Asimismo, se requiere que los materiales desempeñen funciones a largo plazo en los tejidos, donde se pueda modificar la superficie de un material para limitar la adsorción de proteínas no específicas, incorporar secuencias peptídicas para estimular las interacciones de proteínas o células nativas, o proporcionar una estructura tridimensional para fomentar la formación de la matriz. Por estas razones, el estudio de los biomateriales es un campo versátil y amplio.^29,30

Otra forma de clasificar los biomateriales es respecto a su origen, dividiéndose en sintéticos y naturales. Los sintéticos se obtienen por procesos químicos y su diseño se centra en el desarrollo de polímeros biodegradables y bioadsorbibles, que puedan ser descompuestos a medida que vaya avanzando la regeneración del tejido. Entre estos materiales se destacan: polioles, los poliacrilatos, poliamidas, polisiloxanos, poliésteres, policarbonatos, poliestirenos, poliuretanos, polialquenos y polipéptidos sintéticos.^30-32 Los naturales se pueden extraer a partir de una fuente presente en la naturaleza, y suelen ser polimeros de origen animal, vegetal, de hongos o microorganismos. Estos biomateriales y sus derivados tienen la ventaja de poseer alta biocompatibilidad, funcionalidad, durabilidad y un aspecto importante, buenas reacciones inmune in vivo³¹, y se pueden obtener desde proteínas, poliésteres naturales y polisacáridos.^30-32 En la figura 2 se presentan las aplicaciones principales de los biomateriales con incidencias médicas.²⁹

Fig. 2

Son numerosos los tratamientos para el cáncer que emplean vacunas pero que han presentado resultados insatisfactorios, entre otros, por la falta de métodos efectivos para su liberación.³³ En este sentido, las vacunas peptídicas (Vacunas de subunidades las cuales están basadas en péptidos sintéticos, proteínas, o polisacáridos que han demostrado contener epítopos protectores) resultan un adecuado ejemplo, ya que cuando éstas son suministradas sin modificar, la velocidad general de respuesta clínica es apenas del 3%.³⁴⁾ No obstante, si se aíslan las células dendríticas (CDs) de un paciente y luego se tratan con péptidos ex vivo y se inyectan nuevamente, se puede observar una mejora de la respuesta clínica.³⁵ Esta diferencia se puede explicar teniendo en cuenta que los péptidos sin modificar presentan dificultades para alcanzar las CDs in vivo, lo cual disminuye su eficiencia cuando no cuentan con una plataforma de liberación para ese tipo de células.³⁵ Por lo tanto, los sistemas de liberación que emplean biomateriales son adecuados como alternativa para vencer las barreras que presentan las vacunas para el cáncer in vivo y mejorar la eficiencia de éstas ³⁶, otro aspecto es que las propiedades van a depender del tipo de vacuna usada.³⁷

Las vacunas a base de nanopartículas son una variedad de sistemas de liberación que incluyen liposomas y nanopartículas poliméricas auto-ensambladas o lipídicas.³⁸ La incorporación de nanopartículas en ellas puede mejorar la liberación en ciertos órganos o tejidos, tales como los ganglios linfáticos (GLs), el bazo o los tumores sólidos, incrementando su efecto sobre el lugar de interés. Los liposomas, son quizás, las primeras nanopartículas estudiadas para su uso en vacunas contra el cáncer, con algunas formulaciones que ya se encuentran en pruebas clínicas, pues han sido aprobadas por la FDA en las primeras fases.³⁸ Constituyen una opción llamativa para una rápida aplicación clínica y muestran capacidad para mejorar la liberación cuando se comparan con fármacos libres.³⁹

Sin embargo, esta primera generación de liposomas presenta algunas desventajas, como la baja capacidad de carga, estabilidad y toxicidad.⁴⁰ Otro tipo de portador de fármacos a base de nanopartículas ampliamente estudiado y aprobado por la FDA, son los desarrollados a base de ácido poli (láctico-co-glicólico) o PLGA, por sus siglas en inglés (Poly Lactic-co-Glycolic Acid); pero que presenta el mismo inconveniente de baja capacidad de carga.^40,41 En contraste, entre las ventajas de usar nanopartículas de PLGA se encuentran el poder generarlas, precisa y consistente, usando protocolos bien establecidos para la obtención de un amplio rango de tamaño de las partículas.⁴²⁾ Una notable diferencia entre los liposomas y el PLGA, que afecta su uso como plataformas de liberación, es la hidrofilicidad y/o hidrofobicidad de la carga terapéutica.⁴³ Los liposomas se constituyen por un centro hidrofílico y una bicapa hidrofóbica, lo cual permite la carga de compuestos tanto hidrofílicos como hidrofóbicos en la misma nanopartícula; mientras que los PLGA, tienen un mayor contenido hidrofílico, lo cual permite un menor encapsulamiento para compuestos hidrofóbicos.^43,44

Para superar los obstáculos que aún se presentan con los sistemas de liberación comúnmente usados, se han intentado modificaciones químicas de las formulaciones que contienen liposomas o PLGA, mejorando la estabilidad y la velocidad de encapsulación de la carga.⁴⁵ En este sentido, se han desarrollado nuevas clases de nanopartículas, como las nanopartículas auto-ensambladas, que con frecuencia tienen altas capacidades de carga y suministran satisfactoriamente vacunas peptídicas o de ácidos nucleicos, o las nanopartículas lipídicas, con su historial de liberación exitosa del ARN de interferencia pequeño (ARNip), que se han usado ampliamente para la liberación en vacunas de ARN mensajero (mARN).^38,46,47

Las vacunas contra el cáncer a base de scaffold, son de liberación local, tales como los polímeros e hidrogeles.³⁸ Los scaffolds usualmente encapsulan una variedad de moléculas, entre los que se encuentran antígenos e inmunomoduladores, que programan eficientemente al tejido periférico y facilitan la infiltración en la célula inmune.⁴⁸ Las vacunas para cáncer a base de scaffold usadas comúnmente incluyen tres materiales degradables y altamente biocompatibles: el PLGA, los hidrogeles a base de alginato y los microtubos a base de sílica mesoporosa (MSRs, por sus siglas en inglés mesoporous silica rods).⁴⁹⁾ El PGLA está aprobado por la FDA, pero no es inyectable y, debido a su rigidez, debe ser implantado.⁵⁰ A su vez, los hidrogeles a base de alginato pueden ser procesados bajo condiciones criogénicas para formar criogeles, los cuales cuentan con propiedades de memoria, de forma que facilita su inyección en el paciente.²⁰ Sin embargo, los criogeles requieren agujas de gran calibre que pueden ocasionar lesiones en el sitio de inyección.⁴⁸ Los scaffolds tanto de PLGA como los criogeles, han mostrado buen desempeño para el encapsulamiento de antígenos derivados de células tumorales, pero el PLGA es más usado para encapsular antígenos de lisado tumoral, en tanto que lo criogeles, se usan para transportar células tumorales enteras irradiadas.^20,50,51 Los MSRs, son quizás las formas de scaffolds inyectable más usadas, ya que se ensamblan para formar estructuras tridimensionales in situ, después de su inyección.⁵¹⁾ No obstante, solo se pueden usar para encapsular pequeñas cargas (ácidos nucleicos, péptidos o proteínas), por lo que no son apropiados para encapsular células tumorales enteras como fuentes de antígenos.⁵¹ Dado el hecho de que las vacunas a base de scaffolds requieren el encapsulamiento de un número significativo de moléculas, mientras permiten la infiltración de células inmunes, son diseñadas para que contengan estructuras porosas, cuyos poros se puedan ajustar para acomodarlos a distintos tipos de carga.^48-51 Las modificaciones químicas sobre estos, permiten que puedan cargar casi todos los tipos de vacunas, incluyendo ácidos nucleicos, péptidos, lisados tumorales y células tumorales enteras.^38,52

Una clara diferencia entre la liberación en las vacunas a base de nanopartículas y de scaffold, consiste en la duración de éstas y su interacción con la célula inmune.²⁰ Las primeras se pueden internar fácilmente usando los APCs en el tejido o los GLs después de la inmunización intersticial, debido a su pequeño tamaño. En contraste, las vacunas a base de scaffold, por su gran tamaño, pueden interactuar con las células inmunes a través de las cargas terapéuticas encapsuladas que se pueden liberar en un periodo prolongado.³⁶ Por lo tanto, las vacunas a base de nanopartículas requieren varias dosis para alcanzar la inmunidad antitumoral efectiva, mientras que aquellas a base de scaffold logran respuestas antitumorales con una o pocas dosis.⁵¹

Objetivo: Ganglio linfático (GL)

Los Ganglios linfáticos GLs y sus alrededores contienen una amplia y diversa población de tipos de células, tales como APCs, células T y células endoteliales linfáticas, que participan en las respuestas inmunes ^53,54, por lo que usarlas como objetivo, es una estrategia prometedora para controlar la magnitud de la eficiencia de la vacuna, tanto en escenarios terapéuticos como profilácticos.⁵⁵

Después de años de investigaciones, se ha encontrado que los parámetros físicos y químicos de las vacunas, tales como el tamaño, la carga, las propiedades superficiales y la composición química, puede afectar gravemente su biodistribución. Estas propiedades se listan en la figura 3.^9,13

De estos factores, el tamaño es determinante, ya que afecta la biodistribución cuando se aplican por inyección intersticial, debido a las diferencias entre la sangre y los vasos linfáticos residentes en el espacio intersticial.^9,13) Mientras que las células endoteliales vasculares forman uniones rígidas alrededor de los capilares sanguíneos [de menos de 10 nm de tamaño], las linfáticas forman uniones discontinuas alrededor de los capilares linfáticos (de cientos de nanómetros).⁹⁾ La vacuna ideal tendría un tamaño entre los 2 y 200 nm, ya que reduce la entrada al vaso sanguíneo y la diseminación sistémica, mientras permite la entrada a los vasos linfáticos.⁹

Además del tamaño, la carga también es un factor importante que afecta el tráfico de las vacunas hacia los GLs y su transporte por APCs, pues la carga negativa de la bicapa fosfolipídica que compone a las membranas de las células crea una repulsión contra las vacunas aniónicas. Ello no sólo disminuye la interacción célula-vacuna, sino que también disminuye el contacto con las células, ayudando al movimiento cuidadoso de las mismas a través del vaso linfático e inhibe el consumo de estas por APCs, una vez que alcanzan los GLs.^9,13,56 En contraste, las vacunas catiónicas presentan una mayor interacción célula-vacuna, pero pueden quedar atrapadas en el intersticio o el endotelio linfático antes de alcanzar los GLs.^9,13,56

Fig. 3

Estas células dendríticas (CDs o DCs del inglés dendritic Cells) son un tipo de células inmunes muy importantes que pueden procesar los antígenos presentes, por lo que usarlas como objetivo resulta prominente para preparar las células Tnaive CD8 e iniciar la inmunidad antitumoral.⁵⁷ Sin embargo, existen diversos retos en la liberación de vacunas en las CDs. En primer lugar, las otras células fagocíticas [macrófagos y neutrófilos], compiten con las CDs para fagocitar antígenos exógenos, lo cual reduce la cantidad de antígenos asimilada por las CDs.^9,55,56 Además, las propiedades fagocíticas de las CDs maduras es menor, de modo que la capacidad para procesar e internalizar los antígenos está disminuida.⁵⁸⁾ Como se mencionó antes, algunas vacunas utilizan el PGE o una superficie aniónica para mejorar la biodistribución en los GLs, aunque la internalización en las CDs puede verse afectada debido a la fuerte diferencia de hidrofilicidad o la repulsión electrostática entre las membranas celulares y la vacuna.^13,58,59 Para superar este obstáculo, una vez las vacunas alcanzan los GLs, se deben llevar a cabo estrategias para mejorar la recepción de las CDs que se encuentran en los GLs. Entre éstas se han desarrollado aproximaciones apuntando a ligandos específicos de las CDs, para reducir los efectos secundarios fuera de rango de actuación de la vacuna ^13,58, así como el uso de componentes funcionalizados con anticuerpos que permiten mejorar tanto la especificidad, como la capacidad de mejorar la presentación del antígeno.¹³ En la figura 4 se presentan un ejemplo de la actuación de vacunas liberadas mediante biomateriales en las células dendríticas.

Fig. 4

Las células dendríticas inmaduras: iDCs que se convierten en células dendríticas maduras: mDCs y migran a los ganglios linfáticos (LNs) donde inician su actividad antitumoral.

A continuación, se describen brevemente algunos resultados encontrados para dos tipos de vacunas a base de scaffold inyectable: hidrogeles y los microtubos a base de sílica mesoporosa.

Como se ha mencionado anteriormente, las vacunas a base de PLGA han mostrado ser promisorias para tratar el cáncer, aunque tienen como desventaja la implantación quirúrgica, procedimiento que es doloroso y puede dejar cicatrices en el paciente.^44,45 Para disminuir estos efectos sobre el paciente, se han buscado alternativas como el uso de scaffolds inyectables tales como los criogeles, los cuales son obtenidos mediante la polimerización del alginato metacrilado a -20 °C, temperatura a la cual se forman cristales de hielo dentro de la estructura del criogel, y cuyos macroporos lo constituyen los espacios que se originan al derretir el hielo a temperatura ambiente.⁴⁸

Una característica importante de los criogeles es su capacidad para retener formas, lo que les permite recuperar su configuración inicial después de su inyección con una aguja de calibre 16 convencional.^48,53) Para evaluar su bioactividad, se han realizado pruebas que indican que las vacunas a base de criogeles inducen una mayor tasa de supervivencia en ratones que aquéllas a base de PLGA, aplicando el mismo esquema de inmunización.⁴⁸ No obstante, la primera generación de criogeles no era adecuada para ser inyectada usando una aguja de calibre menor al 16, sin dañar el criogel; por lo que aún se dejaban heridas en el sitio de inyección.^63,64 Para perfeccionar esto, se desarrolló una segunda generación de criogeles, incorporando enlaces iónicos adicionales que mejoran su elasticidad y la posibilidad de inyectarlos usando agujas de calibre 18, sin dañar su estructura.^9,63

La sílica mesoporosa se ha usado ampliamente en el diseño de muchos biomateriales a causa de su gran biocompatibilidad ⁶⁴; especialmente para su aplicación en vacunas contra el cáncer. Las mismas se han sintetizado con ciertas relaciones características (88 μm × 4,5 μm). Estos microtubos son inyectables una vez reconstituidos en tampón fosfato salino (PBS). No obstante, debido a las relaciones mencionadas, se auto ensamblan aleatoriamente luego de ser inyectados y generan poros de mayor tamaño que las células, permitiendo su infiltración.⁵¹ Se ha reportado que una dosis única de MSR cargadas con TAA (del inglés Tumor-Associated Antigens), Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos-Macrófagos (GM-CSF por sus siglas en inglés Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) y CpG (regiones del ADN donde existe una gran concentración de pares de citosina y guanina enlazados por fosfatos) puede inducir una potente inmunidad antitumoral protegiendo al 90% de los ratones con linfoma de células EG7.OVA.⁵¹ Otro aspecto por resaltar es que una dosis única de vacuna MSR también indujo respuestas de anticuerpos duraderas.⁵¹ Esto significa que las MSR también se pueden usar para otros tipos de vacunas, como Zika, Ébola y contra Plasmodium falciparum, donde la inducción de anticuerpos de alto título es crucial para la prevención de la enfermedad.⁶⁵

Las vacunas basadas en nanotubos de carbón CNT del inglés carbon nanotubes, requieren de varios pasos sintéticos y de purificación en el transcurso de la producción. La caracterización completa de las identidades fisicoquímicas de los materiales de partida, intermedios y productos finales es importante para obtener resultados biológicos reproducibles e interpretables, dada la variabilidad inherente que se observa en los estudios inmunoterapéuticos.²⁴

La capacidad de vincular múltiples copias de antígenos o estimulantes inmunes simultáneamente a los nanotubos de carbón permite diversas posibilidades para su uso en la formulación de vacunas; de hecho, se pueden incorporar componentes virales, bacterianos y protozoarios, así como adyuvantes CpG.^66); Uno de los primeros intentos de aplicar la CNT como scaffolds para el desarrollo de vacunas consistió en la unión covalente de los péptidos de una envoltura viral a los CNT.⁶⁷ Esto demostró que era posible retener la estructura del epítopo determinante antigénico en una forma inmunogénica, cuando se unía al CNT. De hecho, los complejos moleculares de proteínas virales del CNT fueron capaces de generar respuestas inmunitarias específicas en modelos animales. Por ejemplo, se ha demostrado que el péptido CNT provocó respuestas en Inmunoglobulina G (IgG) que son neutralizantes.⁵⁷ También se ha usado un lisado de células tumorales conjugado a CNT de pared única, como una vacuna terapéutica contra el cáncer en un modelo con ratones con hepatoma. Este prototipo de vacuna conjugada estudiada en ratones mejoró las tasas de curación de los animales en comparación con los lisados solos, aparentemente al mejorar la activación de las células T citolíticas.^68,69 Adicionalmente, se han comparado los efectos de CNT de múltiples paredes con células madre embrionarias, inyectadas por separado en los mismos ratones para suprimir el crecimiento del carcinoma de colon. Esta combinación resultó más efectiva que cualquiera de los agentes administrados solos, y a su vez estimuló la activación de células CD4 y CD8.⁷⁰