5642Revista de nefrología, diálisis y transplanteRev. Nefrol. Diál. y Transpl.0326-34282346-8548Asociación Regional de Diálisis y Trasplantes Renales de Capital Federal y Provincia de Buenos AiresArgentinaasocdial@linea.com.ar564262537010Artículo de RevisiónOcratoxinas y su potencial nefróticoOcratoxins and their nephrotoxic potentialMartínez TorresCristhian CamiloChaves SilvaDiana Carolinadcchavess@unal.edu.coMaestría en Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, ColombiaUniversidad Nacional de Colombia,ColombiaDirección Técnica, Laboratorio de Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia (dcchavess@unal.edu.co)Universidad Nacional de ColombiaColombiadcchavess@unal.edu.coEnero-Marzo201939017381121020181611201807122018Resumen
Las ocratoxinas son metabolitos fúngicos que están presentes en una gran variedad de alimentos y sus subproductos. La nefrotoxicidad es su principal efecto tóxico, relacionado a su vez con distintos síndromes clínicos como la necrosis tubular o la nefropatía de los Balcanes. La mayor parte de la información que se conoce sobre estas sustancias proviene de reportes de casos, ensayos en animales o estudios experimentales in vitro. Este documento ofrece una visión general sobre las ocratoxinas, su mecanismo tóxico, su efecto nefrotóxico; así como un panorama sobre su regulación actual en Colombia.
Abstract
Ochratoxins are fungal metabolites that are present in a wide variety of foods and their byproducts. Nephrotoxicity is its main toxic effect, related in turn to different clinical syndromes such as tubular necrosis or Balkan nephropathy. The information that is known about these substances comes from case reports, animal trials or in vitro experimental studies. This document offers an overview of ochratoxins, toxic mechanism, nephrotoxic effect, and a panorama of their current regulation in Colombia.
Palabras claveocratoxinasnefrotoxicidadtoxicologíafisiología renalKeywordsochratoxinsnephrotoxicitytoxicologyrenal physiologyAgradecimientos:A la Facultad de Medicina y la plataforma SINAB sin la cual los autores no habríamos podido realizar este artículo. Conflicto de intereses: Los autores declaran no poseer ningún interés comercial o asociativo que presente un conflicto de intereses con el trabajo presentado.
<bold>INTRODUCCIÓN</bold>
A nivel mundial la integridad e inocuidad de los alimentos que consumimos cobra cada vez má relevancia.(1) Las técnicas de conservación de alimentos han favorecido el desarrollo de la humanidad, asegurando su continuidad en momentos de escasez,(2) sin embargo, también ha hecho a ciertos alimentos susceptibles de contaminación por hongos productores de micotoxinas.(3)
La exposición humana a micotoxinas como las ocratoxinas es un tema de importancia de salud pública,(4) se ha demostrado que la ocratoxina A (OTA) tiene propiedades nefrotóxicas, carcinogénicas, inmunosupresoras y teratogénicas, la Agencia Internacional para el Estudio de Cáncer (IARC)(5) la ha clasificado en el Grupo 2B como posiblemente carcinogénica para humanos, demostrándose su relación con tumores renales y de vías urinarias en distintas especies animales.(6)
Debido a su amplio potencial patogénico,(7) su facilidad para distribuirse y contaminar gran variedad de alimentos consumidos por el hombre y su difícil control, se realizó una revisión bibliográfica sobre las ocratoxinas, su toxicocinética, toxicodinamia, su efecto nefrotóxico, estado actual en Colombia y legislación. Lo anterior, con el fin de consolidar el conocimiento sobre el tema con fines investigativos, e informar al personal multidisciplinario que pudiesen aportar nuevas perspectivas sobre el tema.
<bold>METODOLOGÍA</bold>
La búsqueda de información se realizó mediante consulta en las bases de datos Science Direct, PubMed, e lilacs, durante el periodo de agosto del 2017 a agosto del 2018. Utilizando diferentes combinaciones con los siguientes descriptores MeSH: ochratoxins, kidney, nephrology, public health y DeCS: ocratoxinas, riñón, nefrología, Salud Pública. Se revisaron reportes de caso, artículos de investigación, y artículos de revisión; incluyéndose aquellos considerados por el investigador más relevantes sobre el tema.
<bold>RESULTADOS</bold>
<bold>Características generales y estructura química</bold>
Las ocratoxinas son moléculas estables, incoloras, capaces de emitir fluorescencia, solubles en agua y en disolventes orgánicos polares.(8) Fueron descritas por primera vez en 1965 por Van der Merwe y colaboradores, al observar un nuevo metabolito tóxico de Aspergillus ochraceus.(9)
Su crecimiento es favorecido por climas tropicales como el de Colombia y no se destruye mediante los procedimientos comunes de preparación de alimentos. Se requieren temperaturas superiores a 250°C para reducir la concentración de ocratoxina A, su alta estabilidad térmica dificulta su erradicación de la cadena alimentaria.(10)
En cuanto a su estructura química, hasta el momento se conocen cinco tipos, los cuales son denominados alfabéticamente. La ocratoxina A, es una molécula formada por un anillo de 3,4-dihidrometilisocumarina unida por medio de su grupo carboxilo a través de un enlace tipo amida, a una molécula de fenilalanina.(8)
La ocratoxina B (OTB) es el derivado no clorado de la ocratoxina A,(11) la ocratoxina C (OTC) es el éster de la ocratoxina A;(11) la ocratoxina alfa (OTα) y la ocratoxina beta (OTβ) han sido nombradas de esta manera debido a su similitud con ocratoxina A y B; diferenciándose de estas al no poseer fenilalanina en su molécula(12) como se observa en la Figura 1.
Estructura química de las ocratoxinas elaborado por el autor
Figura 1 Estructura química de las ocratoxinas elaborado por el autor
<bold>Toxicocinética</bold>
La principal vía de exposición a las ocratoxinas en los humanos es la oral, sin embargo, también se ha documentado su exposición vía inhalatoria.(10) Las ocratoxinas logran colonizar con facilidad alimentos como maíz, cacao, café, arroz, entre otros,(13-15) trasmitiéndose luego a los subproductos de estos frutos, como por ejemplo vino, cerveza o café,(16-18) así como alimentos de origen animal contaminados durante la crianza de animales alimentados con estos productos, como ocurre con la carne y productos lácteos.(19)
La absorción de las ocratoxinas por el aparato digestivo inicia desde el estómago hasta el colon,(20) presentado también circulación enterohepática y siendo mayor en el yeyuno,(21) donde existe un trasportador específico para su absorción en la luz intestinal.(22)
La ocratoxina A altera la histología intestinal, facilitando su absorción a través de estas barreras,(23) como consecuencia de este mecanismo su biodisponibilidad oral en los seres humanos es de aproximadamente el 93%,(24) variando entre individuos por factores como el peso del paciente, edad y epigenética.(25)
Luego de su absorción, las ocratoxinas se unen con alta afinidad a la albúmina,(20) facilitando su distribución y acumulación en tejidos como el riñón, siendo este su principal órgano blanco, seguido por hígado y cerebro.(24)
Las ocratoxinas se metabolizan por hidrólisis enzimática mediada por el citocromo P450 en hígado y riñón, potenciando su efecto tóxico.(26) En los humanos sus principales metabolitos producto de esta hidrólisis son la 4S-OH-OTA y 4S-OH-OTB, que luego de su distribución se acumulan en tejidos blandos, como el riñón.(27)
Respecto a la eliminación, se excretan en su mayor parte por vía renal y un pequeño porcentaje por vía hepatobiliar,(28) otras vías de excreción son el sudor y la leche materna.(28) La ocratoxina A sigue una fase de distribución rápida de aproximadamente 20 hs, seguida de una fase de eliminación lenta, con una vida media plasmática de 35 días.(29)
Las ocratoxinas son reabsorbidas desde prácticamente cualquier parte de la nefrona, tanto por transporte activo como por difusión pasiva, siendo dependiente del pH.(24)Esta reabsorción tubular contribuye en su acumulación intracelular en riñón(30) debido a la fuerte unión de las ocratoxinas con la albúmina. Su eliminación por filtración glomerular es escasa,(21) por lo que es llevada a cabo a través de secreción tubular como lo explica Anzai y col. a través de una revisión de experimentos en animales,(24) donde destaca además la importancia de los transportadores de aniones orgánicos(30) en el mecanismo de acumulación y excreción de las ocratoxinas, como el caso del transportador OAT1 en riñones, y OAT3 en hígado y cerebro.(24)
Toxicodinamia
Las ocratoxinas son toxinas de acumulación con afectación celular,(20) ejercen su efecto por medio de varios mecanismos de daño, uno de estos es inhibir la síntesis de proteínas,(31) lo cual consigue al bloquear la actividad de la fenilalanina t-RNA sintetasa y la fenilalanina hidroxilasa al comportarse como un falso sustrato de esta enzima;(32) al competir con fenilalanina afecta la transcripción proteica que resulta en efectos deletéreos intracelulares como la fenilcetonuria.(20) La ocratoxina A puede bloquear la producción de energía celular al penetrar en la mitocondria e interfiere con el transporte de fosfato y electrones afectando la fosforilación oxidativa, siendo esta necesaria para la producción de energía celular.(33) También ejerce efectos genotóxicos como lo describen Pfohl-Leszkowicz y Manderville.(34) Tras su bioactivación, productos electrófilos son formados a partir de la toxina, los cuales se puede unir covalentemente al ADN formando aductos que alteran su conformación inicial, lo que causa mutaciones que pueden progresar a la posterior formación de tumores,(20) como se observa en la Figura 2.
Bioactivación de los metabolitos genotóxicos de las ocratoxinas A y B Imagen modificada de PfohlLeszkowicz y Manderville34
Figura 2 Bioactivación de los metabolitos genotóxicos de las ocratoxinas A y B Imagen modificada de PfohlLeszkowicz y Manderville34
El radical fenoxilo de ocratoxina A, en presencia de glutatión, puede inducir distintos tipos de reacciones como la reacción de Fenton que resulta en la aparición de un radical hidroxilo (OH),(35) causando el daño oxidativo y formación de aductos en el ADN.(36) Este mecanismo puede verse reflejado en la disminución de glutatión en modelos celulares al estar presente la ocratoxina A.(20)
<bold>Nefrotoxicidad</bold>
Los primeros estudios en donde se ha relacionado la presencia de ocratoxinas y enfermedad renal fueron desarrollados en modelos animales, encontrando que la ocratoxina A es nefrotóxica en todas las especies de mamíferos.(10) Varios estudios en humanos han informado niveles más altos de ocratoxinas en pacientes con enfermedad renal establecida, como se puede observar en la Tabla 1.
Tabla 1. Ocratoxina A en sangre de paciente con enfermedad renal.
Ocratoxina A en sangre de paciente con enfermedad renal
Tabla 1 Ocratoxina A en sangre de paciente con enfermedad renal
El riñón es altamente susceptible al daño inducido por ocratoxina A, ya que es su principal vía de eliminación, estudios in vitro han demostrado que en el riñón la ocratoxina A interactúa con el mismo sistema de transporte que otros aniones orgánicos,(41) por lo que puede causar diversos síndromes túbulo-intersticiales crónicos, incluida la nefropatía de los Balcanes.(42)
La ocratoxina A tiene una alta unión a albúmina, extendiendo así su vida media y prolongando su excreción;(43) como resultado, la filtración glomerular de ocratoxina A es escasa, lo que resulta en acumulación de la toxina permitiéndole ejercer sus efectos tóxicos sobre los túbulos renales, lo que a su vez afecta el funcionamiento del riñón.
Estudios en modelos animales e in vitro sugieren que los mecanismos de nefrotoxicidad incluyen principalmente la inducción del estrés oxidativo,(44) alteración de la regulación transcripcional,(45) inhibición de la síntesis de proteínas,(25) interferencia de enzimas metabólicas,(46) alteración de la señalización celular homeostasis del calcio,(25) detención del ciclo celular e inducción de la apoptosis,(44) estos mecanismos interaccionan potenciando su efecto incluso entre distintos tipos de ocratoxinas y sus metabolitos, como se observa en la Figura 3.
Modelo del mecanismo de nefrotoxicidad de las ocratoxinas inducido principalmente por la ocratoxina A elaborado por el autor
Figura 3 Modelo del mecanismo de nefrotoxicidad de las ocratoxinas inducido principalmente por la ocratoxina A elaborado por el autor
El efecto tóxico inicial de la ocratoxina A en el riñón promueve procesos inflamatorios como un medio de citoprotección, esta afectación incluye el sistema monocito macrófagos, linfocitos T y células asesinas naturales (NK), con elevación de IL-1b, IL-8 además de aumento de la inmunoglobulina M (IgM) y E (IgE).(43) La inflamación persistente en el riñón causa daño tubulointersticial, disminución en su funcionalidad y eventualmente fibrosis.(47)
Se ha observado que la exposición aguda por vía inhalatoria en humanos a dosis altas produce tuberulonecrosis aguda;(10) frente a exposiciones crónicas se han documentado lesiones renales en los túbulos proximales,(48) mediante microscopia electrónica, se ha observado ampliación de la membrana tubular, aparición de fibras de colágeno, pérdida de la integridad de la membrana celular y alteración en la densidad del borde en cepillo.(20)
También se ha documentado su relación con la nefropatía de los Balcanes,(49) posterior a múltiples exposiciones se han podido documentar cambios histológicos como modificaciones en el epitelio renal, con fibrosis intersticial asociada a hipoplasia renal, vinculándolo además con el desarrollo de tumores en el tracto urinario, explicado por su efecto genotóxico mencionado previamente.(50)
La ingesta de ocratoxina A sobre la base del consumo medio de alimentos asciende a 0,2-3,2 ng/kg de peso corporal por día para adultos, dependiendo del país.(51) La ingesta tolerable con respecto a los efectos nefrotóxicos ha sido establecida por la OMS a 100 ng/kg de peso corporal por semana.(52) Sin embargo, se considera que una ingesta diaria de solo 1,2-5,7 ng/kg de peso corporal es el mínimo para efectos carcinogénicos.(53)
<bold>Situación en Colombia y regulación</bold>
En Colombia, según informes del Fondo Colombiano de Alto Costo, la prevalencia de enfermedad renal crónica en Colombia es de aproximadamente el 2%, de los cuales el 66,8% se encuentran en estadio 5, requiriendo algún tipo de terapia de reemplazo renal.(54)
La enfermedad renal usualmente es atribuida a una patología ya preexistente en el paciente,(55) como diabetes mellitus o hipertensión arterial,(56) sin embargo, en muchos casos se desconoce por completo su origen, pudiendo estar relacionadas con exposiciones a contaminantes de forma crónica, como es el caso de las ocratoxinas.(57)
En los últimos años, ha aumentado la preocupación general sobre los efectos potenciales de las micotoxinas en la salud de los humanos y los animales. Las autoridades de muchos países han establecido medidas para regular y controlar los niveles de micotoxinas.(58)
En la Unión Europea, el Reglamento 1881 del 2006 establece los límites máximos de ocratoxina A en una amplia variedad de otros productos alimenticios, siendo hasta el momento 15 y actualizándose constantemente,(59) además ha unificado los métodos de muestreo y análisis para el control oficial de los niveles de micotoxinas en los productos alimenticios realizados.
En Colombia se empezó a legislar sobre estas en el 2013 con la Resolución 4.506, donde se designa un límite de este tipo de sustancias para algunos alimentos: cereales, uvas pasas, café, zumo de uva, especias y regaliz,(60) sin tener en cuenta la gran variedad de productos susceptibles de contaminación ni los subproductos de los mismos, se han utilizado como base referencia los métodos de muestreo y análisis internacionales.
<bold>CONCLUSIÓN</bold>
Las ocratoxinas son metabolitos fúngicos tóxicos que están presentes en una gran variedad de alimentos y sus subproductos como, frutas, verduras, cereales, carne, huevos, productos lácteos, entre otros.(13-15) La principal vía de exposición a las ocratoxinas es la oral, su alta estabilidad térmica dificulta su erradicación de la cadena alimentaria.(10)
La nefrotoxicidad es el efecto toxicológico más prominente de las ocratoxinas, estudios han demostraron que los mecanismos de nefrotoxicidad inducida por estas incluyen principalmente: la inducción del estrés oxidativo, la alteración de la regulación transcripcional, la inhibición de la síntesis de proteínas, la interferencia de las enzimas metabólicas, la alteración de la señalización celular, la detención del ciclo celular, y la inducción de la apoptosis; relacionándose también con distintos síndromes clínicos como la tuberulonecrosis aguda(61) y la nefropatía de los Balcanes.(10)
Respecto a su legislación se han establecido límites mínimos en algunos alimentos para estas sustancias, sin embargo al ser contrastados con los reportes de casos en la literatura(59) estos resultan escasos, por lo que debe ampliarse la legislación e implementación de políticas públicas sobre estas; es necesario continuar con la investigación sobre las ocratoxinas, establecer medidas efectivas para contrarrestar sus efectos tóxicos, y su efectiva desintoxicación.
<bold>BIBLIOGRAFÍA</bold>
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